Setelah diusir dari suku mereka, dua pemburu-pengumpul bertemu dengan tokoh-tokoh Alkitab dan akhirnya tiba di kota Sodom. Zed, seorang calon pemburu prasejarah, memakan buah terlarang dari pohon dan diusir dari sukunya, ditemani oleh Oh, seorang pengumpul yang pemalu. Dalam perjalanan mereka, mereka bertemu Kain dan Habel pada hari yang menentukan, mencegah Abraham membunuh Ishak, menjadi budak, dan mencapai kota Sodom tempat suku mereka kini diperbudak. Zed dan Oh bertekad untuk menyelamatkan perempuan yang mereka cintai, Maya dan Eema. Yang menghalangi mereka adalah imam besar Sodom dan Kain yang selalu ada. Zed mencoba bersekutu dengan Putri Innana, yang mungkin menjadi bumerang. Bisakah seorang pemburu yang tidak kompeten dan seorang pengumpul yang cerdas namun ramping dan pemalu menjadi pahlawan dan membuat perbedaan?— Zed (Jack Black) adalah seorang pemburu yang kecewa di sebuah suku primitif, yang mendambakan sebuah tujuan. Zed adalah pemburu yang buruk dan lebih suka memukul sesama pemburu saat berburu dengan tombak batunya, alih-alih mengenai babi hutan target. Oh (Michael Cera) adalah seorang pengumpul yang pemalu di suku tersebut. Oh merasa jijik karena kurangnya rasa hormat terhadap para pengumpul di desa, karena para pemburu selalu diutamakan. Zed memiliki perasaan terhadap Maya.

Maya tidak membalas perasaan Zed dan mengatakan bahwa ia membutuhkan seorang pria yang dapat melindungi dan merawatnya. Marlak memberikan hadiah (seperti kepala babi hutan yang terpenggal) kepada Maya, dan Maya terkesan dengan ukuran penisnya yang besar. Sementara itu, Oh memiliki perasaan terhadap Eema, tetapi Eema mengabaikannya begitu saja. Eema, seperti gadis-gadis lain di suku tersebut, juga tertarik pada pemburu. Zed memutuskan untuk memakan buah dari Pohon Pengetahuan Terlarang untuk mengubah nasibnya di suku tersebut. Ia percaya bahwa memakan buah itu akan memberinya lebih banyak pengetahuan dan kecerdasan. Ketika suku tersebut mengetahui dari salah satu anggota mereka, Enmebaragesi (Horatio Sanz), bahwa Zed telah memakan buah dari Pohon Pengetahuan, sang dukun (Bill Hader) dan orang biadab suku, Marlak (Matthew J. Willig), mengusirnya. Oh dengan enggan bergabung dengan Zed dalam perjalanan untuk menemukan apa yang ditawarkan dunia, setelah Zed secara tidak sengaja membakar desa setelah diusir. Marlak mengejar Zed untuk membunuhnya setelah ia meninggalkan desa, tetapi Oh mengikuti Marlak dan memukul kepalanya dari belakang serta menyelamatkan Zed. Zed mengatakan bahwa Oh praktis seorang jenius karena ia menemukan cara minum air dari labu, karena sebelumnya semua orang hanya meminumnya dari tangan mereka. Keduanya bertemu dengan Kain (David Cross) dan Habel (Paul Rudd).

Kain adalah seorang petani, dan Habel adalah seorang penggembala. Kain membunuh Habel dengan batu besar dalam kemarahannya (mereka berdua saling mengejek ketika Kain mengambil batu dan memukuli Habel hingga mati dengannya). Kain membawa Zed dan Oh ke desanya, tempat ayah Kain, Adam (Harold Ramis) mengatakan bahwa Lilith melihatnya berdebat dengan Habel. Keesokan paginya Adam mengirim regu pencari Habel. Kain memberi tahu Zed dan Oh bahwa mereka harus melarikan diri bersamanya atau mereka akan dituduh membunuh Habel. Dalam perjalanan mereka, Kain tersambar petir. Ketiganya mencapai sebuah kota dengan perahu. Zed dan Oh mengetahui bahwa minat cinta mereka, Maya (June Diane Raphael) dan Eema (Juno Temple), dari suku mereka telah ditangkap oleh suku-suku bukit dan dijual sebagai budak. Mencoba untuk membeli kebebasan gadis-gadis itu, mereka akhirnya dijual sebagai budak sendiri, karena Kain ingin menyingkirkan dirinya dari para saksi pembunuhan. Saat dalam perjalanan, karavan budak yang berisi Oh, Zed, Maya, Eema dan yang lainnya dari suku mereka diserang dan dikalahkan oleh orang-orang Sodom. Zed dan Oh melarikan diri dan bersembunyi di gurun, tetapi kehilangan jejak kafilah budak yang kini dipimpin orang Sodom.

Masih bertekad untuk membebaskan para budak dan mengetahui tujuan baru kafilah tersebut, Zed dan Oh melewati sebuah gunung tempat mereka menemukan Abraham (Hank Azaria) hendak membunuh putranya, Ishak (Christopher Mintz-Plasse). Zed menghentikan mereka, memberi tahu Abraham bahwa Tuhan mengutusnya untuk melakukannya. Ia membawa mereka ke desa Ibraninya dan menceritakan tentang kota Sodom dan Gomora. Abraham mengatakan bahwa orang-orang di kota itu menyembah berhala dan dewa-dewa palsu, menikmati makanan lezat, mabuk minuman keras, dan wanita mudah tergoda oleh kenikmatan daging. Oh dan Zed tidak sabar untuk sampai di sana. Zed dan Oh berangkat ke Sodom ketika Abraham menyatakan rencananya untuk menyunat mereka sebagai penghormatan kepada Tuhan. Setibanya di sana, mereka ditangkap. Kain, yang kini menjadi prajurit Sodom, menyelamatkan mereka dari sodomi, menyebut mereka "saudara-saudaranya". Mereka mengingatkan Kain bahwa ia menjual mereka sebagai budak; Ia meminta maaf dan menawarkan mereka makanan, mengajak Zed dan Oh berkeliling kota, dan memberi mereka pekerjaan sebagai penjaga. Saat berpatroli di kota, mereka melihat putri Sumeria, Inanna (Olivia Wilde), yang sedang berpuasa karena merasa bersalah karena sebagian besar penduduk kota kelaparan. Putri itu memperhatikan Zed dan mengundangnya ke sebuah pesta malam itu, diam-diam mengajaknya berdiskusi secara diam-diam.

Di dalam istana, Zed melihat Maya dan Eema menjadi budak, tetapi Oh terpaksa mengikuti Imam Besar (Oliver Platt) berkeliling istana sementara Zed bertemu dengan Putri Inanna, yang memintanya untuk memasuki Ruang Mahakudus dan menceritakan seperti apa ruangan itu, karena ia percaya bahwa Zed adalah "Yang Terpilih". Di dalam kuil, Zed bertemu Oh, yang bersembunyi dari imam besar. Mereka terlibat dalam pertengkaran sengit dan dibocorkan oleh Kain yang menguping, yang kemudian memenjarakan mereka karena memasuki kuil. Dihukum rajam sampai mati, Zed meyakinkan orang-orang Sodom untuk berbelas kasihan, sehingga mereka malah dihukum kerja paksa sampai mati karena bekerja. Raja (Xander Berkeley) kemudian mengumumkan bahwa ia akan mengorbankan putrinya dan dua perawannya (Maya dan Eema), yang dicap oleh Kain sebagai "pengikut Sang Terpilih", sebagai persembahan kepada para dewa. Kerumunan yang semakin besar, yang sudah mencapai titik puncaknya karena kelaparan, bereaksi negatif karena Putri Inanna sudah sangat populer karena menunjukkan solidaritasnya yang rutin kepada rakyat. Zed menghentikan upacara tersebut, dan Oh memicu kerusuhan dengan seruan "Sang Terpilih Datang!" Abraham datang bersama orang-orang Ibrani untuk membantu menggulingkan Raja. Oh dan Eema berhubungan seks di dalam istana, yang berarti Eema tidak dapat dikorbankan.

Mereka membantu Zed menaklukkan prajurit lain, yang telah berbalik melawan dan membunuh Raja. Bersama-sama, Zed dan Oh menghentikan Imam Besar yang hendak mengorbankan Maya. Kerumunan siap menyatakan Zed sebagai Pemimpin, "Yang Terpilih", tetapi ia memutuskan bahwa cintanya kepada Oh, Eema, dan Maya melebihi keinginannya untuk menjadi seorang Juru Selamat. Ia membiarkan Inanna memerintah dan menjadi penjelajah bersama Maya. Oh menjadi pemimpin desa asalnya. Keduanya berpamitan dan berpisah.