Nathan Drake yang cerdas jalanan direkrut oleh pemburu harta karun berpengalaman Victor "Sully" Sullivan untuk memulihkan kekayaan yang dikumpulkan oleh Ferdinand Magellan, dan hilang 500 tahun yang lalu oleh Keluarga Moncada . Nathan Drake (Tom Holland) yang cerdas jalanan direkrut oleh pemburu harta karun berpengalaman Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) untuk memulihkan kekayaan yang dikumpulkan oleh Ferdinand Magellan dan hilang 500 tahun yang lalu oleh Keluarga Moncada . Apa yang dimulai sebagai pekerjaan pencurian untuk perlombaan lari keliling dunia untuk mencapai hadiah di hadapan Santiago Moncada (Antonio Banderas) yang kejam, yang percaya bahwa dia dan keluarganya adalah ahli waris yang sah . Jika Nate dan Sully dapat menguraikan petunjuk dan memecahkan salah satu yang tertua di dunia' menemukan harta karun senilai $5 miliar dan bahkan mungkin saudara laki-laki Nate yang telah lama hilang . . . tetapi hanya jika mereka dapat belajar bekerja sama . Saudara laki-laki yatim piatu Sam (Rudy Pankow) dan Nathan "Nate" Drake (Tom Holland) tertangkap mencoba mencuri peta yang dibuat setelah ekspedisi Magellan dari museum Boston . Sam berkata Magellan (yang membuat peta pertama seluruh dunia), adalah rumah . Agaknya emasnya hilang dan menunggu untuk ditemukan .

Setelah panti asuhan mereka mengusirnya karena serangan ketiganya, Sam menyelinap keluar untuk sendirian, tetapi berjanji pada Nate dia akan kembali, dan meninggalkannya sebuah cincin milik mereka bertahun-tahun kemudian, Nate bekerja sebagai bartender di New York City dan mencopet pelanggan kaya. . Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg), seorang pemburu kekayaan yang bekerja dengan Sam melacak harta karun yang disembunyikan oleh kru Magellan, menjelaskan kepada Nate bahwa Sam menghilang setelah membantu mencuri buku harian Juan Sebastian Elcano's . Menurut legenda Magellan tidak pernah berkeliling dunia, dia sebenarnya meninggal di sebuah pantai di Filipina . Peta itu dibuat oleh kaptennya Juan Sebastian Elcano, dan 17 orang lainnya yang menyelesaikan perjalanan dunia dengan kapal mereka . tidak dibiayai oleh Raja Spanyol, itu adalah Rumah Mancada . Harta karun itu seharusnya bernilai $5 Miliar . Nate, setelah berhenti menerima kartu pos dari Sam, setuju untuk membantu Sully menemukannya . Nate yakin bahwa menemukan harta karun itu adalah Sully dan Nate pergi ke pelelangan untuk mencuri salib emas yang terkait dengan kru Magellan, di mana mereka bertemu Santiago Moncada (Antonio Banderas), keturunan terakhir keluarga Moncada, dan Jo Braddock (Tati Gabrielle), pemimpin tentara bayaran Moncada's Pasukan Braddock, dan pertarungan berikutnya menciptakan gangguan bagi Sully untuk mencuri salib .

Duo ini melakukan perjalanan ke Barcelona, ​​​​di mana harta karun itu seharusnya disembunyikan, dan bertemu dengan kontak Sully, Chloe Frazer (Sophia Ali), yang memiliki salib lain Dalam buku hariannya, Magellan menemukan banyak emas, yang dikuburkan oleh kru di Barcelona, ​​dan mengatakan kepada Moncadas bahwa perjalanan itu gagal total . Sementara itu, Moncada, mengetahui dari ayahnya Armando (Manuel De Blas) bahwa kekayaan keluarga mereka akan disumbangkan, ayah, sehingga dia akan mewarisi uang itu sebagai gantinya . Nate, Chloe, dan Sully mengikuti petunjuk dalam buku harian Elcano ke Santa Maria Del Pi, menemukan ruang bawah tanah rahasia di belakang altar . Nate dan Chloe masuk, menemukan pintu jebakan, tetapi sebagai Sully membantu mereka melarikan diri setelah menundukkan penyergapan oleh Braddock . Menggunakan dua salib untuk membuka jalan rahasia, Nate dan Chloe menemukan peta yang menunjukkan harta karun itu ada di Filipina . Chloe mengkhianati Nate dan pergi untuk membawa peta itu ke Moncada, mengisyaratkan Sully adalahmenjaga rahasia tentang Sam . Sully memulihkan Nate dan mengatakan setelah dia dan Sam memulihkan buku harian Elcano, mereka disergap oleh Braddock; mengkhianati dan membunuh Moncada, mendapatkan kendali atas operasi . Nate dan Sully naik pesawat bersembunyi di mobil Mercedes Moncada (yang dia bawa kemana-mana) dan Nate menghadapi Braddock .

Chloe, yang bersembunyi dari Braddock, ditemukan dan terjadi pertempuran parasut keluar dengan peta, sementara Nate dan Chloe dikeluarkan dari pendaratan pesawat di Filipina, di mana mereka menyadari peta tidak menunjukkan dengan tepat harta karun itu . Nate menemukan lokasi sebenarnya harta karun itu melalui petunjuk yang ditinggalkan oleh kartu pos Sam (yang menginstruksikan menggunakan kunci sebagai kompas di peta dan tempat ujung kunci bertemu adalah lokasi di mana harta karun dikuburkan), tetapi meninggalkan koordinat palsu untuk Chloe setelah meragukan kesetiaannya . Dia menemukan kapal Magellan dan bersatu kembali dengan Sully . Braddockmengikuti mereka, memaksa Nate dan Sully bersembunyi saat krunya menerbangkan kapal . Dalam pelarian mereka, Sully memimpin salah satu helikopter, dan Braddock memerintahkan helikopter lain untuk mendekat untuk tindakan menaiki kapal . Nate membela diri dari tentara bayarannya dan penduduk setempatMilisi Filipina dan menembak jatuh helikopter lainnya dengan salah satu meriam kapal . Braddock menjatuhkan jangkar kapal itu sementara Nate naik ke helikopter . Sully melempar tas berisi harta karun ke Braddock, menyelamatkan Nate . Braddock jatuh ke laut dan terbunuh ketika kapal jatuh menimpanya . Saat unit angkatan laut Filipina tiba, Nate dan Sully lolos dengan beberapa potong harta karun sementara Chloe dibiarkan dengan tangan kosong saat dia memutuskan untuk mengikuti keduanya .

Sementara itu, Sam yang dipenjara, menulis yang lain .Dalam adegan pasca-kredit, Nate bertemu dengan seorang pria yang bekerja untuk Roman, menawarkan cincinnya untuk "peta Nazi" yang dimilikinya . Dia mencoba mengkhianati Nate, tetapi Sully menyelamatkannya . Mereka melarikan diri tetapi ditangkap oleh sosok yang tidak terlihat .