Orang-orang yang selamat dari pembunuhan Ghostface meninggalkan Woodsboro dan memulai babak baru di New York City . Menyusul pembunuhan Ghostface terbaru, keempat orang yang selamat meninggalkan Woodsboro dan memulai babak baru . Dalam Scream VI, Melissa Barrera ("Sam Carpenter"), Jasmin Savoy Brown ("Mindy Meeks-Martin"), Mason Gooding ("Chad Meeks-Martin"), Carpenter"), Hayden Panettiere ("Kirby Reed") dan Courteney Cox ("Gale Weathers") kembali ke peran mereka dalam franchise bersama Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra, Satu tahun setelah pembunuhan Woodsboro yang diatur oleh Richie Kirsch dan Amber Freeman, profesor Universitas Blackmore Laura Crane ditangkap dan dibunuh oleh muridnya Jason Carvey yang mengenakan kostum Ghostface karena dia menyalahkannya karena gagal . Jason berkomplot denganteman sekamarnya Greg untuk membunuh saudara perempuan Sam dan Tara Carpenter untuk menyelesaikan "film" yang ingin dibuat oleh Richie dan Amber . Namun, Jason menerima telepon dari Ghostface yang berbeda, yang telah membunuh Greg dan kemudian menikam Jason sampai mati . Sam dan Tara sekarang York City, dengan Tara kuliah di Universitas Blackmore bersama sesama penyintas Chad dan Mindy Meeks-Martin, teman sekamar mereka Quinn Bailey, pacar Mindy Anika Kayoko, dan teman sekamar Chad Ethan Landry . Sam menghadiri terapi dengan Dr .

Christopher Stone dan menjadiparia publik karena teori konspirasi online bahwa dia adalah dalang sebenarnya dari pembunuhan baru-baru ini . Ayah Quinn, Detektif Wayne Bailey, memanggil Sam untuk diinterogasi karena ID-nya ditemukan di lokasi pembunuhan Jason, bersama dengan Richie dan Amber . Dalam perjalanan ke stasiun, Ghostface menelepon Sam dari telepon Richie, yang kemudian menyerang Tara dan membunuh banyak orang di bodega, dan meninggalkan topeng Ghostface lain yang dikenakan dalam pembunuhan Woodsboro 2011 . Di kantor polisi NYPD saudara perempuan bertemu dengan agen khusus FBI Kirby Reed, yang selamat dari pembunuhan tahun 2011, dan reporter Gale Weathers, yang sejak itu menulis buku baru tentang pembunuhan Woodsboro sebelumnya meskipun berjanji kepada saudara perempuan Carpenter bahwa dia tidak akan melakukannya . Dia memberi tahu mereka bahwa dia berbicara denganSidney Prescott dan dia bersembunyi untuk melindungi keluarganya . Dr . Stone dibunuh oleh Ghostface, yang mencuri file Sam dan meninggalkan topeng yang dikenakan dalam pembunuhan di Hollywood . Mindy berteori bahwa pembunuhnya mengikuti aturan film khususnya aturan bahwa siapa pun bisa mati sementara waralaba masih berlanjut . Dari jendelanya, pacar Sam, Danny, menyaksikan Ghostface menikam Quinn di apartemen Sam dan Tara sebelum menyerang kelompok itu dan membunuh Anika, meninggalkan topeng yang dikenakan diPembunuhan di Windsor College .

Gale membawa kelompok tersebut ke teater terbengkalai yang dia temukan saat menyelidiki, yang telah didirikan sebagai tempat suci bagi para pembunuh Ghostface, menampilkan banyak bukti terkait pembantaian sebelumnya yang sekarang ditampilkan seperti alat peraga film . Ghostfacememanggil Gale di apartemennya dan menyiksanya tentang kematian Dewey Riley sebelum membunuh pacarnya dan menyerangnya . Sam dan Tara tiba tepat pada waktunya untuk menghentikan Ghostface membunuh Gale, yang dibawa ke rumah sakit . Kelompok tersebut setuju untuk bertemu Kirby di teater untuk menjebak Ghostface . Mindy ditikam oleh Ghostface di kereta . Di teater, Sam melihat halusinasi ayahnya, pembunuh Ghostface asli Billy Loomis . Mengambil pisaunya dari pembunuhan asli, dia menyadari mereka telah terkunci di dalam . DuaWajah Hantu muncul dan menyerang Chad . Wayne dan Kirby keduanya tiba dengan senjata terhunus dan dia menembaknya, mengungkapkan dirinya sebagai Wajah Hantu ketiga dan dalang . Kaki tangannya adalah anak-anaknya, yang diturunkan menjadi Ethan dan Quinn yang masih hidup, yang memalsukan kematiannya kecurigaan . Mereka mengungkapkan motif mereka adalah untuk membalas dendam pada Sam karena membunuh Richie, yang merupakan saudara laki-laki mereka dan putra sulung Wayne . Mereka memfitnah Sam secara online dan menyusup ke dalam hidupnya dengan tujuan untuk membunuhnya .

Sam dan Tara akhirnya mendapatkan keuntungan melawan mereka, dengan Tara menikam Ethan dan Sam membunuh Quinn sementara membuat Wayne pingsan sebentar . Sam kemudian mengenakan kostum Ghostface ayahnya, mengejek Wayne dengan panggilan telepon, dan menikamnya sampai mati . Ethan muncul kembali, tetapi Kirby menghancurkan pesawat televisi kepalanya, membunuhnya . Sam setuju untuk membiarkan Tara menjalani hidupnya lebih mandiri, dan Tara setuju untuk menjalani terapi . Saat Mindy, Chad, dan Kirby dibawa ke rumah sakit, Sam menatap topeng Ghostface ayahnya sebelum membuangnya kota .